A színésznő mesés karriert futott be Hollywoodban, többször is jelölték Oscar-díjra, ám sajnos azt sosem kaphatta meg, de Tony-díjat sikerült bezsebelnie. Melinda Dillon több mint 40 évig dolgozott a szakmában és számtalan filmben kapott szerepet, de színházban is játszott, valamint televíziós műsorokban is dolgozott.
Olyan filmekben szerepelt korábban, mint például a Karácsonyi történet, a Hullámok hercege, A szerelem színei és a Magnólia. 1976-ban kis időre visszavonult, ugyanis a sok munka annyira kikészítette, hogy egy pszichiátriai intézetben kötött ki. 2007-ben vonult vissza a színészkedéstől, akkor a Heartland című tévésorozat három epizódjában szerepelt.